“IO, domani…” si preoccupa innanzitutto di finanziare la ricerca – unica via per sconfiggere la malattia – sostenendo il Laboratorio di Ricerca Oncologica di Biologia Molecolare del Dott. Carlo Dominici.
L’attività del Laboratorio sono da sempre volte ad identificare nuovi markers prognostici nei tumori solidi infantili e ad ottimizzare, da un punto di vista farmacocinetico, i relativi protocolli chemioterapici; in altre parole, l’attività mira ad individuare i pazienti affetti dallo stesso tumore ma bisognosi di trattamenti differenziati e a cercare di ottimizzare l’efficacia della chemioterapia tentando, nel contempo, di riducendone la tossicità.

Il laboratorio collabora con centri italiani ed internazionali e serve anche l’Ospedale Bambin Gesù, il San Camillo e il Policlinico Gemelli. È uno dei 3 centri di riferimento italiani per lo studio dei tumori solidi pediatrici e uno dei 5 più importanti a livello mondiale per la ricerca di farmaci mirati.

Sommario 2011. Fattibilità e efficacia di approcci terapeutici innovativi nel trattamento di alcuni tumori solidi infantili in fase metastatica

Responsabile: Prof. Carlo Dominici

Laboratorio di Diagnostica e Terapie Mirate in Oncologia Pediatrica
Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile

Facoltà di Medicina e Odontoiatria, Università Sapienza, Roma

E’ generalmente noto che notevoli progressi sono stati realizzati durante gli ultimi trenta anni nel trattamento dei tumori maligni, sia nell’adulto che nel bambino. Se attualmente la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi si avvicina al 60% nell’adulto, la stessa sopravvivenza è nel bambino superiore al 70%. Due sono però gli aspetti meno positivi, soprattutto per i pazienti trattati in età pediatrica: 1) tali progressi sono stati realizzati al prezzo di una elevata tossicità acuta (che si manifesta cioè durante il trattamento terapeutico) e cronica (che può manifestarsi a distanza di mesi o di anni dalla sospensione del trattamento); 2) in alcuni tumori solidi già metastatici al momento della diagnosi (quali il neuroblastoma o il rabdomiosarcoma) la sopravvivenza a 5 anni è rimasta invariata intorno al 20% nel corso degli ultimi venticinque anni. Ne deriva l’assoluta necessità per i pazienti affetti da neoplasia maligna di disporre di approcci terapeutici innovativi che consentano di migliorare le percentuali di guarigione senza nel contempo incrementare a livelli proibitivi la tossicità.

Uno dei possibili approcci terapeutici alternativi prevede l’impiego di farmaci a bersaglio (targeting terapeutico), farmaci cioè capaci di attivare/inattivare selettivamente singole molecole particolarmente necessarie alla sopravvivenza e alla proliferazione delle cellule tumorali, ma significativamente meno indispensabili al funzionamento delle cellule normali. Il nostro gruppo di ricerca è stato il primo al mondo ad esempio a documentare come il “capostipite” dei farmaci a bersaglio, l’imatinib mesilato, sia attivo sia in vitro (Vitali R et al, Int J Cancer 2003) che in vivo (Meco D et al, Clin Cancer Res 2004) contro il neuroblastoma e come lo stesso farmaco sia in grado di potenziare significativamente l’attività antitumorale in vitro del farmaco citotossico topotecan contro il rabdomiosarcoma (McDowell HP et al, Int J Cancer 2007). Analoghi promettenti risultati sono stati riportati più recentemente dal nostro gruppo e da numerosi altri gruppi per diversi altri farmaci a bersaglio non solo contro il neuroblastoma e il rabdomiosarcoma, ma anche contro altri tumori solidi infantili. Già in tali studi si è tuttavia dimostrato come tra le cellule tumorali, analogamente a quanto accade per i farmaci citotossici, si selezionino rapidamente delle popolazioni cellulari resistenti al farmaco a bersaglio impiegato e come tali popolazioni possano di conseguenza espandersi e determinare in tempi più o meno rapidi il fallimento terapeutico. Nel tentativo di ovviare alla comparsa di popolazioni cellulari resistenti, è stato ipotizzato che una possibile strategia possa consistere nell’impiego contemporaneo di più farmaci a bersaglio, ognuno dei quali in grado di attivare/inattivare una singola molecola (co-targeting terapeutico). Una strategia complementare alle precedente consiste nel cercare di contrastare direttamente i meccanismi molecolari responsabili dei fenomeni di resistenza anche quando essi si siano già instaurati, sia che essi si basino su una sovraespressione di trasportatori di membrana (in grado di riversare all’esterno della cellula i farmaci a bersaglio e i farmaci citotossici), sia che essi risiedano in una incrementata capacità delle cellule tumorali di sopravvivere anche quando il loro DNA sia stato danneggiato da farmaci o da altri eventi genotossici (capacità conseguente ad alterazioni più o meno complesse di una serie di geni che presiedono al mantenimento dell’integrità del DNA, quali p53). Una strategia ancora più recente consiste nel tentativo di modulare l’attività nelle cellule tumorali di un particolare tipo di RNA che, a causa delle sue minime dimensioni, è stato chiamato “microRNA”. E’ stato infatti recentemente dimostrato come tali microRNA giochino un ruolo fondamentale nel controllo della sopravvivenza e della proliferazione sia delle cellule normali che di quelle tumorali e come nei tumori più aggressivi tale controllo risulti alterato secondo modalità spesso caratteristiche.

Il nostro gruppo di ricerca, analogamente a quanto è avvenuto per altri gruppi, si è quindi trovato nella necessità di adattare per quanto possibile il proprio approccio sperimentale alla complessità e alla molteplicità dei fenomeni molecolari che nelle cellule tumorali determinano il fallimento terapeutico. Gli obiettivi che di conseguenza ci proponiamo di raggiungere nei prossimi tre-cinque anni per quanto riguarda il neuroblastoma, il rabdomiosarcoma e –se le risorse lo consentiranno– altri tumori solidi infantili sono:

• l’identificazione, la valutazione in modelli preclinici e l’introduzione in studi clinici controllati di ulteriori farmaci a bersaglio potenzialmente attivi sia quali agenti singoli, che in combinazione con altri farmaci a bersaglio o con farmaci citotossici
• la caratterizzazione sistematica dei meccanismi di resistenza ai farmaci a bersaglio anche in combinazione con farmaci citotossici, mediante la determinazione della presenza e dell’attività nelle cellule tumorali di specifici trasportatori di membrana e mediante l’analisi dell’attività della pathway di p53 e di geni consimili nella patogenesi e nella progressione degli stessi tumori
• lo studio sistematico del pattern di espressione dei microRNA nel neuroblastoma e nel rabdomiosarcoma e la loro eventuale modulazione a fini terapeutici.

Il raggiungimento anche parziale di tali obiettivi richiederà non solo il reperimento di adeguate risorse economiche ed umane, ma anche l’ampliamento della rete di collaborazioni nazionali e internazionali che negli ultimi dieci anni ci ha consentito di raggiungere notevoli risultati. Dato che i tumori infantili sono fortunatamente delle malattie rare pur se altamente letali, il raccogliere casistiche adeguate per numero e qualità comporta infatti la necessità da parte dei migliori centri occidentali di consociarsi su specifici obiettivi sperimentali e clinici. A testimonianza di tale esigenza, ci sembra importante ricordare anche in questa sede i Centri non appartenenti alla nostra Facoltà di Medicina e Odontoiatria con i quali il nostro gruppo ha più spesso collaborato: Unità Operativa Complessa di Anatomia Patologica dell’Ospedale S. Andrea di Roma; Divisioni di Oncologia, Chirurgia e Anatomia Patologica dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma; Sezione di Tossicologia e Scienze Biomediche del Centro Ricerche ENEA Casaccia di Roma; Dipartimento di Scienze Biomediche dell’Università di Modena e Regio Emilia; Unità Dipartimentale di Oncologia Traslazionale Pediatrica dell’Istituto Nazionale per la Ricerca sul Cancro di Genova; Laboratorio sul Neuroblastoma della Fondazione Italiana per la Lotta al Neuroblastoma di Genova; Departments of Oncology, Pathology and Surgery, Alder Hey Children’s NHS Foundation Trust di Liverpool; School of Reproductive and Developmental Medicine della Liverpool University di Liverpool; Department of Cancer Biology della Thomas Jefferson University di Philadelphia.

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